10.2. 역학 연구 결과
(epidemiological finding)

   표 10.2.1 LSS 연구에서 전체 고형암의 시기별 결과

• 고형암 발생에 대해 1958-2009년까지 추적한 연구에 의하면, 초과상대위험도(ERR)는 남성의 경우 선형 이차모델에 의해 1Gy에서 0.20 (95% CI: 0.12-0.28), 여성은 선형모델에 의해 Gy당 0.64 (0.52-0.77)로 관찰되었으며, 흡연을 보정한 성별 평균 위험도(sex-averaged risk)는 Gy당 0.47 (0.39–0.55)이었다. 한편 초과절대위험도(EAR)는 원폭에 의한 추가적인 암발생 숫자로서 남성과 여성에서 10,000인 년당 각각 42.9명과 54.7명이었다. 남녀별 초과절대위험도 차이는 적으나 초과상대위험도의 경우 상대적으로 큰 차이를 보이는 이유는 남녀별 기저 질환률 및 방사선 민감도의 차이로 해석되며, 개별 암종별로 살펴볼 때 더욱 두드러졌다. 남녀별 초과상대위험도와 초과절대위험도의 비는 선량이 낮아질수록 높아졌다. 반면 도달 연령이 증가할수록 초과상대위험도 비는 높아졌으나 초과절대위험도의 비는 낮아졌다.

• 한편 고형암 발생의 선량-반응 관련성이 여성에서는 선형을 보였으나 남성에서는 비선형성(upward curvature)이 관찰되었다. 이러한 결과는 기존에 전체암은 선량-반응 관련성, 백혈병(CLL제외)은 선형-이차관련성을 보여왔던 것과 차이가 있다. 사망자료를 포함한 추가적인 분석에 의하면 남성의 경우 발생 및 사망 모두에서 비선형성을 보였으며, 여성의 경우는 사망자료에서만 비선형성이 관찰되었다. 따라서 비선형성의 원인은 남성에 특이적이거나 발생률 자료 사용에 따른 결과라기보다는 고형암을 전체로 묶음으로 인한 이질성(heterogeneity)에 의한 것으로 해석되었다. 즉 초과위험도 산출 시 적용된 전체 고형암에 대한 기저율과 각 암종별 개별 기저율과의 이질성으로 인해 일부 암종을 제외할 경우 비선형성이 증가 혹은 감소하였다. 따라서 LSS 연구에서 전체 고형암을 하나의 분류로 묶어 암위험도를 분석하는 것보다는 개별 암종별로(혹은 기저율이 이질적이지 않은 암종들을 묶어서) 접근하는 것이 바람직하다고 제안된 바 있다. 

• 그러나 원폭생존자 연구에서 발견된 비선형성의 원인은 아직 분명히 설명되고 있지 않다. 이론적으로 선량 및 건강영향에 영향을 주는 모든 요인들이 선량-반응의 모양에 영향을 줄 수 있다. 따라서 사용된 선량 지표 및 오류 가능성, 노출시 연령, 추적 기간, 관찰년도, 교란작용 등 다양한 요인들이 탐색되고 있다. 주된 원인으로 개별 암종별 구성성분의 차이 (성별, 발생 및 사망지표)와 노출시 연령의 차이가 파악된 바 있다. 오랜기간 추적에 의해 점차 안정된 결과를 보여주면서 실제 비선형적인 모습이 이제야 나타나는 것일 수도 있다.

• 방사선에 의한 기여 분율(attributable fraction)은 총 10%로서 남성이 6%, 여성은 13%였다. 이를 절대 수치로 표현하면 전체 5mGy 이상 노출자의 고형암 발생 9,946명 중 990명이 원폭 방사선 노출 때문에 추가로 발생한 것이다 (LSS 연구집단에 원폭 노출자 모두가 포함된 것이 아니므로 실제 암발생 환자의 숫자는 2배 많을 것으로 예상됨). 기여분율은 높은 선량에 노출될수록, 노출 시 연령이 어릴수록 증가하였다. 같은 선량에 노출되더라도 여성에서의 기여 분율이 더 높았으며 이는 다른 유해 요인들이 남성보다 상대적으로 적기 때문이다. 한편 흡연에 의한 기여 분율은 남성에서 42%이며 여성에서는 3%로서, 여성의 경우 흡연보다 방사선 노출이 고형암 발생에 더 큰 기여를 하였다. 방사선과 흡연의 상호작용에 의한 기여분율은 약 1% 정도였다.

• 방사선 노출에 의한 초과상대위험도는 도달 연령 증가에 따라 감소하고 초과절대위험도는 증가하는 양상을 보였다(그림 10.2.1). 이러한 경향은 남녀 및 각 연령별로 비슷하게 나타났으며 여성과 어린이의 경우 기울기가 상대적으로 더 컸다. 흡연의 보정 여부에 따라서는 큰 차이가 없었으나 폐암 발생 시 효과조절인자로 작용해 비흡연자에서 흡연자보다 더 큰 초과상대위험도를 나타냈다.

   그림 10.2.1 LSS 연구에서 도달연령 및 노출 시 연령에 따른 고형암의 초과상대위험도와 초과절대위험도

• LSS에 대한 가장 대표적인 연구라고 할 수 있는 것은, 1958-1998년의 암 발생 자료에 근거하여 전체 고형암을 종류별로 종합적으로 보고한 논문이다. 이 연구에 의하면 초과상대위험도는 Gy당 남성은 0.35(90% CI: 0.28-0.43), 여성은 0.58(0.43-0.69)이며 성별 평균 위험도는 0.47(0.40-0.54)이었으며, 초과절대위험도는 남성과 여성에서 10,000인 년당 각각 43명과 60명으로 2009년까지 추적한 최근 보고와 거의 유사하였다. 방사선에 의한 암발생 기여분율은 전체 고형암이 11%, 폐암이 15%, 유방암이 27%를 차지하였다(표 2.3 참고).

• 이후에는 최근에는 암종별 이질성을 고려하여 암종별로 개별적인 결과를 보고하고 있다. 2009년까지 추적한 발생자료를 근거로 현재까지 위암, 식도암, 대장암, 직장암, 간암, 췌장암, 폐암, 유방암, 자궁본체암, 자궁경부암, 난소암, 방광암, 전립선암, 뇌종양들에 대해 보고되었다. 일부암을 제외하고(직장암, 자궁경부암, 난소암) 대부분의 암종에서 방사선량과 유의한 선형 관련성을 보였다.

• 폐암의 경우 비흡연자에서 Gy당 초과상대위험도(ERR)는 여자가 1.20, 남성에서 0.42로 여성에서 2.8배 높았으며 성별 평균적인(gender-averaged) 위험도는 0.81(95% CI: 0,51, 1.18)이었다. 방사선에 의한 초과상대위험도는 흡연을 많이 하는 사람들보다 (heavy smoker) 적게 하는 사람들(low-to-moderate smoker)에서 유의하게 증가하였다. 2,446명의 환자들중 방사선에 의한 기여위험분율은 5%, 흡연은 75%를 차지하였다. 조직학적으로 소세포암종(small-cell carcinoma)의 성별 평균 초과상대위험도가 가장 높았고 선암(adenocarcinoma), 편평상피암(squamous cell carcinoma) 순이었다

• 갑상선 암의 경우 유의한 초과상대위험도(ERR/Gy=1.28)를 보였으며 20세 이하 노출자에서 약 36%의 기여 위험도를 보였다. 위험도는 노출 시 연령이 증가할수록 감소하였으며 20세 이상에서는 유의한 증가가 관찰되지 않았다. 도달 연령과 노출 후 시간이 증가함에 따라 위험도가 감소하였지만 어릴 적 노출 후 50년이 지나도 갑상선 암의 위험도 증가는 지속적으로 관찰되었다.

• 대장암의 경우 초과상대위험도가 유의하게 증가(0.63/Gy)하였으며 선형 관련성을 보였다. 위험도는 부위별로 차이가 있어 근위대장(proximal colon)의 경우 초과상대위험도가 Gy당 0.80, 말단대장(distal colon)이 경우 0.50으로 유의하였으나 직장암의 경우 유의한 관련성을 보이지 않았다 (반면 의료 및 직업 노출 연구들에서는 방사선 노출이 직장암 위험도를 증가시킨다는 결과들이 보고된 바 있다). 대장암의 위험요인인 음주, 흡연, 고기섭취, 체질량지수를 보정한 결과도 거의 비슷하였다. 대장암의 초과 상대 및 절대위험도는 다른 암종들과 달리 노출 시 연령에 따라 대체로 유의한 차이가 없었다.

• 유방암 연구는 1958-2009년까지 추적한 62,534명의 여성을 대상으로 (1,470명의 환자) 시행되었다. 연구 결과 Gy당 초과상대위험도는 1.12의 유의한 선형 관련성이 관찰되었으며, 도달 연령이 증가함에 따라 초과상대위험도는 감소하고 초과절대위험도는 증가하였다. 초경 나이가 중요한 효과변경인자로 작용해 초경 나이에 방사선에 노출된 경우 가장 높은 유방암 위험도를 보였다. 이는 유방의 증식이 활발히 이루어지는 시기에 방사선의 민감성이 증가하기 때문으로 판단되었다. 나이에 따른 이러한 효과변경은 자궁암(uterine cancer)에서도 유사하게 관찰되어 자궁암의 위험도는 원폭에 11-15세 사이에 노출된 경우에서만 두드러지게 증가하였다.

• 전립선암의 Gy당 초과상대위험도는 0.57(95% CI: 0.21, 1.00)의 유의한 선형 증가를 보였고 연령 증가에 따라 감소하였다. LSS 대상자 중 AHS 연구에 참여하지 않은 경우 참여자들보다 노출량이 상대적으로 적었으며, 유의한 위험도 증가는 AHS 연구 참여자들에게서만 나타났다. 전립선암 발생자 851명 중 40명이 원폭 방사선에 기인하였으며, 5mGy 이상자에서 원폭 방사선에 의한 기여분율은 11%로 산출되었다. 한편 전립선암 검진(PSA)으로 AHS 참여자들의 기저암발생률이 증가되었지만 방사선에 의한 전립선 암위험도에는 영향을 주지 않았다.

• 뇌종양의 경우 1958년에서 2009년 사이 285명이 관찰되었고 대상자들의 평균 뇌선량은 130mGy였다. 위험도는 뇌종양의 종류별로 차이가 있으나 전체적으로 유의한 선형 증가(ERR/Gy=1.40)를 보였다. 남성에서 여성보다 높은 위험도를 보였으며, 어떤 연령에 노출되더라도 위험도가 증가하였다.

• 백혈병은 1950-2001년까지 추적한 발생률 자료에 의하면 방사선의 기여 분율은 5mGy 이상 노출 집단에서 49%였으며 선량 증가에 따라 증가하였다. 백혈병의 초과상대위험도는 골수선량 1Gy에서 2.78 (95% CI: 1.84-4.01)로 유의하게 증가하여 다른 암종들보다 높았다. 선량-반응 곡선은 선형-이차(linear quadratic) 관련성을 보였는데 이는 가장 많은 환자를 차지한 급성 골수성백혈병(AML)에서 뚜렷했고, 다른 백혈병 종류들은 선형 관련성을 보이기도 했다. 전체적인 백혈병의 위험도는 도달 연령 혹은 노출 후 시간이 지날수록 초과상대 및 절대위험도 모두 감소하는 양상을 보이지만 원폭 이후 55년이 지난 기간까지도 노출에 따른 위험도는 지속적으로 증가하였다. 그 외 비호즈킨림프종은 남성에서만 약한 근거를 보였고, 호즈킨림프종과 다발성골수종의 경우는 방사선 노출에 의한 관련성이 관찰되지 않았다. 한편 최근 비호즈킨림프종 결과를 세계보건기구 기준에 따라 재분류한 결과에 의하면 선량과의 유의한 관련성은 전구세포 (precursor cell)암에서만 관찰되었다.

• 추적 기간이 증가함에 따라 암위험도는 대체로 증가하지만, 암종별로는 차이가 있었다. 고형암의 경우 노출 후 10년 뒤부터 증가하기 시작하여 지속적으로 증가하였으나(고형암내에서도 유의하게 증가된 결과를 보인 기간은 개별암종별로 차이가 있다), 백혈병의 경우 노출 후 2년 뒤부터 증가하기 시작하여 5-8년에 최고의 발생빈도를 보였고 이후 감소하였다. 이러한 결과는 방사선과 악성종양의 관련성을 올바로 파악하기 위해서는 암종별로 다른 추적 기간이 필요하다는 것을 의미한다.

• 원폭 노출자 자녀들 약 76,000명을 50년 이상 추적한 연구에서는(F1 연구) 방사선 노출 관련 유의한 건강 영향들이 대체로 관찰되지 않았다. 또한 태아시 부모가 원폭 방사선에 노출된 경우에도 자녀들에서 유의한 소아암 증가는 관찰되지 않았다. 그러나 원폭 당시 태아였던 3,268명에 대한 코호트와 6세 미만이었던 15,899명의 코호트(LSS의 일부)를 비교한 결과에 의하면, 두 집단 모두 고형암 발생이(12-65 세 사이 진단) 유의하게 증가하는 선량-반응 관련성을 보였다. 이 연구는 소아때 노출된 경우 (ERR/Sv=1.7) 위험도의 크기가 태아 시 노출된 위험도(ERR/Sv=1.0)보다 상대적으로 높았다는 것과, 기존 연구에서 태아 노출 시 소아암에 대해서 유의한 증가가 없었어도 계속 추적하여 성인에 이르러서는 암 위험도가 증가했다는 결과를 보고하였다는 점에서 의미가 크다.

(2) 비악성종양

• 원폭 생존자들의 기대수명을 산출한 결과 5mGy 이상 노출군에서 약 4개월이 감소한 것으로 산출되었다. 기대수명은 선량이 증가함에 따라 짧아져 1Gy 미만 집단에서는 약 2개월, 1Gy 이상에서는 2.6년으로 Gy당 기대수명 감소의 중위값은 1.3년이었다. 이 연구는 저선량 방사선 노출이 수명을 연장한다는 주장을 부정함과 동시에 방사선이 수명에 미치는 영향이 다른 위험요인(흡연, 비만 등)과 비교해서 크지 않다는 근거가 되었다. 또한 노출군의 사망률을 각 인구집단별(선량이 제로인 근접 거리 생존자, 선량이 제로인 먼거리 생존자, 원폭당시 히로시마나 나가사키 도시 비거주자들)로 각각 비교한 결과 외부비교군을 설정 시 내부비교군(선량이 제로인 근접 생존자와 먼거리 생존자)을 선정할 경우보다 조금 증가한 위험도를 보였으나, 전체적으로 큰 차이를 보이진 않았다.

• LSS 연구에서 1950-2003년 사이 DS02 선량 추정치를 가진 86,611명 중 약 85%가 사망하였다. 1950년 10월 1일부터 2003년 12월 31일까지 추적한 자료에 근거한 결과에 의하면 전체 비악성종양의 초과상대위험도는 유의하게 증가하였으며(ERR/Gy=0.13), 이중 심혈관 질환과 호흡기질환 그리고 소화기질환이 유의한 위험도 증가를 보였고(각각 ERR/Gy=0.11, 0.23. 0.20), 비뇨기질환, 감염성 질환, 외인사의 경우는 방사선 노출과의 관련성이 없었다.

• 2008년까지 추적한 LSS 연구에서는 전체 심장질환의 사망이 유의한 선형 관련성을 보였으며(ERR/Gy=0.14) 음주나 흡연 등의 교란 작용에 영향을 받지 않았다. 위험도는 세부 질환별로 차이가 있어 류머티즘 심장질환이 가장 크고 유의하게 증가하였으며 (ERR/Gy=0.96) 허혈성 심장질환의 초과상대위험도는 Gy당 0.03으로 유의하지 않았다. 류머티즘 질환에서의 가장 큰 위험도 증가는 사망진단의 오분류의 가능성과 방사선이 아닌 다른 요인들이 관여했을 가능성을 제시하였다. 한편 AHS 연구를 통해서 조사한 발생률 연구에서는 허혈성 심장질환과 뇌졸증의 위험도가 선량과 유의한 관련성을 보이지 않았다. 단, 이차모델에 근거한 고혈압과 40 세 미만에서의 협심증 발생 위험은 유의하게 증가하였다.

• 비악성질환의 발생률에 관한 연구는 10,339명의 AHS 대상자들이 2년에 한 번 검사받은 자료를 통해 1958-1998년까지의 만성질환별 발생률을 통해 진행되었다. 연구 결과 갑상선 질환, 만성 간질환과 간경화증, 자궁근종, 백내장이 유의한 선형 선량-반응 관련성을 보였으며, 고혈압과 심근경색 발생률은 이차 선량-반응을 보였다. 한편 녹내장은 방사선량과 음의 선형 관련성을 보였으나, 이후 일부 참여자(1,589명)들만을 대상으로 한 자세한 안과적 검사에서는 정상압 녹내장의 유병오즈가 원폭 방사선 노출에 따라 유의하게 증가하였다.

• 갑상선 질환의 경우 원폭 당시 10세 미만 2,668명에 대한 연구(AHS 참여자)에서 갑상선량 (평균 182mGy)과 갑상선의 모든 결절, 고형결절, 악성종양, 양성결절, 낭종이 유의한 선형 관련성으로 증가하였다. 이들의 초과오즈비는 각각 Gy당 1.65(95% CI: 0.89-2.64), 1.72(0.93-2.75), 4.40(1.75-9.97), 2.07(1.16-3.39), 1.11(0.15-2.12)였다. 노출 나이가 어릴수록 위험도가 높았으나 성별로는 차이가 없었다. 이러한 결과들은 원폭 시 순간적인 한 번의 방사선 노출에 의한 영향이 수십 년이 지난 이후에도 지속된다는 점에서 의미가 크다. 반면 10mm 이하의 결절에서는 선량-반응 관련성이 없었으며 갑상선 기능저하증과 항진증, 자가면역 갑상선 질환과는 관련성이 없었다. 태아 노출의 경우는 갑상선 결절과의 관련성이 관찰되지 않았다.

• 원폭 당시 태아 상태에서 노출된 303명과 청소년기 이후 노출된 생존자 1,844명을 대상으로 인지기능 검사를 실시한 결과 산모의 자궁 선량과 인지기능에 유의한 효과를 발견할 수 없었다. 한편 AHS 대상자에서 원폭 방사선 노출은 파킨슨 질환 발생과 유의한 관련성이 없었다. 그러나 임신 8-25주 사이에 고선량에 노출된 아이들의 경우 지적장애 및 지능지수 감소 등 뇌발달 장애 및 신체 발육(키, 몸무게, 머리 크기) 저하가 관찰된 바 있다.

• 또한 원폭 당시 태아들에서 40년 후 말초혈액의 림프구에서 염색체 변이(chromosome translocation) 빈도수가 전체적으로는 선량-반응 관련성이 관찰되지 않았으나 100mGy 미만 노출에서는 유의한 증가를 보였다. 이러한 결과는 2004년에 처음 보고되었으며 이후 최근 선량자료를 사용하고 다른 요인들을 보정한 결과에서도 일관되게 관찰되었다. 원폭 생존자 연구에서의 이러한 일련의 역학 결과들은 태아에서 저선량 방사선 노출이 백혈병을 포함한 암 위험도를 증가시킨다는 역학적 결과를 뒷받침해 준다.

• 부모가 방사선에 노출된 경우 자녀에서의 비악성종양 연구들은 F1 연구를 통해 시행되었다. 연구 결과 자녀들의 출생 시 손상, 고혈압, 고콜레스테롤, 당뇨, 심혈관 질환들과 부모의 노출력 간에 관련성이 관찰되지 않았다. 그러나 이들의 평균 나이가 약 50세로서 만성질환이 본격적으로 발생할 시기까지 아직 충분한 추적이라고 볼 수 없어 장기적인 추적이 필요하다고 평가된다. 실제로 부모의 노출이 선천성 기형과 유의한 관련성이 없다는 결과가 기존에 보고된 바 있었으나, 보다 오랜 추적과 더 정교한 생식기 선량 자료를 통해 분석한 최근 결과 통계적으로 유의하지 않았지만 증가한 결과가 관찰된 바 있다. 한편 임신 전 방사선 노출에 대한 건강 영향을 규명하기 위해서 원폭에 노출된 부모와 원폭 이후 임신한 자녀 약 1,000명의 3인조(trios) 연구가 진행 중이다.