3.4. 단면연구
(cross-sectional study)

• 유병률비와 유병오즈비와의 관계는 유병률 자체와 노출 분율의 크기에 따라 변한다. 만약 유병률이 0.75라면 유병오즈는 3(0.75/[1-0.75])이며 유병률이 0.2라면 0.25(0.2/[1-0.2])가 된다. 즉 유병률이 낮아지면 유병률 값과 유병오즈는 거의 비슷해지지만 유병률이 큰 경우 두 지표 간의 차이는 커진다. 한편 같은 유병률에서는 위험인자의 노출분율이 적으면 유병오즈비와 유병률비 간의 차이가 커진다.

• 유병오즈는 질병 발생률과 이환 기간을 곱한 값([유병률/(1-유병률)=발생률 × 이환 기간]) 이므로, 유병오즈비는 노출군과 비노출군에서의 발생률과 이환 기간의 비(노출군의 발생률 × 노출군의 이환 기간/비노출군의 발생률 × 비노출군의 이환 기간)로 표현할 수 있다. 만약 질병의 이환 기간이 두 군에서 같다면 노출군과 비노출군 간의 발생률 비가 되며, 따라서 유병오즈비는 발생률을 대치하는 연관성 지표로 사용될 수 있다.

• 유병률비도 연관성 지표로 사용될 수 있는데 유병률비가 발생률비를 대체하기 위해서는 이환 기간이 같다는 전제와 함께 노출군과 비노출군 간의 유병률 차이가 작아야 한다는 추가적인 조건이 필요하다(발생-유병 바이어스 참고). 일반적으로 노출군에서의 유병률이 비노출군보다 높으므로 (1-노출군의 유병률)/(1-비노출군 의 유병률)의 값은 1.0 이하가 되어 발생률비를 희석한다. 이때 노출군과 비노출군 간 유병률 차이가 있다고 하더라도 그 크기가 작으면(드문 질환이라면) 1.0에 가까워진다. 즉 유병률비와 유병오즈비 모두 연관성 지표로 사용할 수 있지만 유병오즈비가 상대적으로 유리한 전제 조건을 갖는다.

• 단면조사 연구에서 유병률 및 유병오즈는 여러 가지 방식으로 비교할 수 있다. 우선 노출군과 비노출군 간의 질병 유병률은 t-검정으로 비교할 수 있으며, 만약 노출 정도에 따라 3군 이상(고노출군, 저노출군, 비노출군)으로 나눌 수 있으면 ANOVA를 통해 비교한다. 만약 백내장 여부와 같이 질병력 유무와 연관된 변수를 파악하기 위해서는 로지스틱 회귀분석을 통해 유병오즈비를 비교하고, 생체지표 값과 같이 연속형 결과변수일 경우는 회귀분석을 통해 회귀계수를 산출한다.

(3) 관련 바이어스

(가) 선택바이어스

• 단면조사에서는 현재 생존한 사람들만 조사하므로 전체 인구집단을 대변하기보다는, 같은 질병에 걸렸어도 예후가 양호하거나 치료를 잘 받을 수 있는 환자들만(사회경제적 수준이 높은 사람들만) 선택적으로 조사될 수 있다. 이러한 특성 차이는 노출과의 연관성 파악에서 선택바이어스(selection bias)로 작용할 수 있으며, 단면조사에서 얻어진 결과를 일반화하는 외적 타당도를 제한한다. 따라서 연구 참여자들에 대한 일반적인 특성을 제시하는 것이 중요하며, 비참여자의 특성을 알 수 있다면 함께 제시하는 것이 바람직하다.

• 프랑스에서 진행되고 있는 O’CLOC 연구(Occupational Cataract and Lens Opacities in Interventional Cardiology)에서는 노출군으로서 심혈관중재시술자와 비노출군으로서 비중재시술자들을 설정하였다. 그러나 비노출군으로 설정한 비중재 심장의사들의 인원이 적고 이들의 참여 의사도 낮았다(500명의 비중재 심장내과 의사 중 35명만 참여의사를 밝혔다). 또한 참여 의사가 있는 대상자들은 주로 노출군보다 나이가 많은 여성들이었으며 백내장의 다른 위험요인들도 많은 사람들이어서 노출군과의 비교성이 떨어졌다. 따라서 선택 바이어스를 예방하기 위해서 프랑스 방사선 방호 및 원자력안전연구소(IRSN)에서 일하는 엑스선에 노출된 적이 없는 의료인들을 비노출군으로 변경하여 선정하였다(이들은 연구자들과 같은 소속으로 참여율이 높고 성별과 연령 등 보정변수를 수집하기 상대적으로 쉬웠다). 즉 O’CLOC 연구의 경우 하나의 큰 모집단에서 대상자를 모집한 것이 아니라 노출군과 비노출군을 별도의 모집단에서 성별, 연령을 짝짓기시켜 모집하는 방식을 택하였다.

• 선택바이어스를 최소화하기 위해서는 연구대상자를 처음부터 일정한 특성이 있는 인구집단으로 제한하거나 그래도 차이 나는 속성에 대해서는 분석과정에서 보정한다. 예를 들어 O'CLOC 연구에서 노출군과 비노출군의 성별과 연령분포를 짝짓기해서 모집하였지만, 모집 후에도 여전히 일부 차이를 보였다. 따라서 이를 보정하기위해 분석과정에서도 성별과 연령을 포함하여 흡연상태, 체질량지수, 당뇨병이나 스테로이드 복용 여부 등의 변수들을 모델에 추가하였다.

• 단면연구에서는 연구의 효율성을 위해 의도적으로 연구대상자에 대한 선택 기준을 설정하기도 한다. 예를 들어 프랑스 O’CLOC 연구에서는 백내장 유병률이 적은 40 세 미만을 제외함으로써 연구의 효율성을 높였으며, 의료방사선(두부 CT)에 노출된 적이 있는 경우를 제외함으로써 직업적 방사선 노출에 의한 영향을 분명히 살펴 보고자 하였다. 즉 단면조사 연구 시 단순히 많은 대상자를 포함하는 것이 아니라, 연구 가설을 합리적으로 잘 설정하는 것에 초점을 둔 대상자 선정이 필요하다. 따라서 단면연구에서는 가능한 많은 대상자를 포함함으로써 선택바이어스를 줄이는 것과 일부 대상자를 선택함으로써 연구의 효율성을 높이는 것 간의 균형 잡힌 접근이 필요하다.

(나) 역인과성

• 단면연구는 특정 시점에서 노출과 건강 상태를 함께 평가하는 방식이므로 노출 요인으로 설정한 변수와 건강 상태와의 시간적 선후관계(원인과 결과)가 뒤바뀔 수도 있다. 이러한 현상을 역 인과성(temporal bias, reverse causality)이라고 하며 정보 바이어스의 한 형태이다. 예를 들어 백내장에 걸린 이후에 방사선 작업에 종사하게 된 경우 눈이 불편해서 작업을 그만두거나 작업량을 줄일 수 있다. 이럴 경우 단면조사 시 방사선 작업이 백내장과 음의 연관성을 보여, 방사선 작업이 백내장의 위험도를 감소시키는 것으로 잘못 해석될 수 있다. 다른 사례로서 흡연과 동맥경화증과의 관련성 연구를 하는 경우 동맥경화증으로 인해 심장질환이 발생할 수 있으며 이는 금연을 유도할 수 있다. 따라서 동맥경화증 유병자만을 포함하는 단면연구의 경우 노출과 질병과의 실제 관련성의 크기가 희석될 수 있다. 

• 단면연구는 기본적으로 현재 시점에서 과거 정보를 얻는 것이므로 시간적 관련성 평가는 불분명할 수 있다. 따라서 단면조사 시 노출과 질병 정보를 시간적 순서대로 확보하는 것이 역 인과성을 줄이는 데 도움이 된다(예를 들어 언제 노출되었으며 언제 증상이 시작되었거나 질병에 진단되었는지 등). 또한 노출이 왜 발생했는지에 대한 파악은 역인과성을 예방하는 데 필요하다. 예를 들어 CT 촬영이 노출변수인 연구에서 CT를 왜 촬영했는지에 대한 임상적 이유(indication)를 파악해서, 각 이유별로 층화된 위험도를 살펴보면 CT 촬영 당시 이미 질병의 초기 단계였는지를 판단하는 데 도움이 된다. 만약 특정 증상이 있었던 집단과 없었던 집단 모두에서 악성종양과의 관련성이 나타난다면 역인과성일 가능성이 적다고 할 수 있으며, 만약 특정 증상이 있는 군에서만 관련성이 관찰된다면 역인과성일 가능성을 고려해야 한다(의료 방사선 노출 참고).

(다) 발생-유병 바이어스(incidence-prevalence bias)

• 유병률비를 통해 노출과의 연관성을 파악하는 경우 발생률이 아닌 유병률을 근거로 위험도를 추론하므로 발생-유병 바이어스(incidence-prevalence bias)가 나타날 수 있다. 유병률은 발생률과는 달리 유병기간 및 유병률 자체에도 영향을 받기 때문이다[(유병률 = 발생률 × 유병기간 × (1-유병률)]. 이 식을 노출군과 비노출군의 유병비로 표현하면 [노출군의 발생률 × 노출군의 유병기간 × (1.0-노출군의 유병률)]/[비노출군의 발생률 × 비노출군의 유병기간 × (1.0-비노출군의 유병률)]이 된다. 따라서 만약 노출로 인한 질병의 유병기간이 비노출로 인한 유병기간보다 짧다면(보다 치명적인 경우), 노출군의 유병기간/비노출군의 유병기간은 1.0보다 작게 되어 유병률비를 과소평가하게 된다. 그러나 대부분의 질병은 일단 발생하면 비슷한 경과를 갖기 때문에 원인이 방사선이던 흡연에 의한 것 이던 혹은 다른 원인에 의한 것이던 상대적으로 큰 차이를 보이진 않는다.

• 반면 일반적으로 노출군에서 유병률이 비노출군보다 높을 가능성이 있어 노출 여부에 따라 유병률의 차이를 보일 수 있다[(1.0-노출군의 유병률)<(1.0-비노출군의 유병률)]. 따라서 발생-유병 바이어스는 주로 노출 및 비노출 집단 간 유병률 차이에 의해 발생한다. 이 바이어스는 집단 간 유병률의 상대적인 비가 같다고 하더라도 유병률의 절대적 규모 자체에 따라 다른 영향을 보인다. 예를 들어 노출군과 비노출군의 유병률이 각각 4%, 2%인 경우와 40%, 20%인 경우 비노출과 노출과의 유병률의 비는 똑같이 2.0이다. 그러나 유병기간이 노출군과 비노출군이 같다면 첫 번째 경우 집단 간 유병률비는 발생률비 × [(1-0.04)/(1-0.02)]가 되어 발생률비와 거의 차이가 없는 반면, 두 번째 경우는 발생률비 × [(1-0.4)/(1-0.2)]가 되어 유병률비로는 발생률비를 과소평가하게 된다. 그러나 유병률이 크다고 하더라도 노출/비노출군간의 절대적 차이가 적다면 이 항목에 의해 영향을 받지 않는다(두 군 간 유병률 차이가 적다는 것은 노출이 위험인자로 작용하지 않았다는 것을 의미한다).

• 유병-발생 바이어스를 예방하는 근본적인 방법은 유병률이 아닌 발생률을 사용하는 것으로, 단면조사에서는 근본적인 해결이 불가능하다. 그러나 유병률이 낮은 질환의 경우에는 영향이 크지 않으며, 유병률비 대신 유병오즈비를 사용하면 이 바이어스를 줄일 수 있다.

(4) 연구 사례

• 프랑스에서 직업적 방사선 노출과 백내장과의 연관성 파악을 위해 O’CLOC이라는 단면조사가 실시되었다. 연구의 가설은 방사선에 많이 노출되는 심장 중재 시술 의료인들의 백내장 유병 실태를 파악하고 직업적 방사선 노출과의 연관성을 평가하는 것이다. 연구 방법은 참여한 대상자들에게서 설문지를 통해 개인정보를 포함한 일반적 특성, 백내장의 위험요인, 직업적 노출 정보, 의료 정보 등을 수집하였다. 이때 미리 질병 상태를 알면 바이어스가 생길 수 있으므로 수정체 혼탁 상태를 모르는 전문가에 의해 실시하였다(그런데도 여러 의사에 의해 백내장 판정이 이루어져서 일관된 질병 정의가 이루어졌는지는 한계를 갖는다). 노출 정보로서 직업력(근무지, 종사기간), 작업량(각 시술별 일주일 평균 시술시간 및 건수, 일 년평균 시술시간 및 건수), 보호구(납복, 갑상선보호대, 납고글, 납장갑, 이동식 스크린, 이외 눈보호구 등) 및 배지 착용빈도 등을 조사하였다. 건강 영향 정보로는 시력검사, 안압검사, 세극동 검사를 진행하였다. 백내장 유무는 렌즈 혼탁 분류시스템(Lens Opacities Classification System)으로 평가하였다.

• 연구결과 심장중재시술 의사 106명 중 71명이 수정체 혼탁 소견을 보여 67%의 유병률을 보였고, 비노출 대조군 99명 중에서는 74명으로 74.7%의 유병률을 보였다. 그러나 후방하수정체 혼탁(posterior subcapsular lens opacities)의 경우는 노출군에서 18명(17%), 비노출군에서 5명(5%)으로 방사선 중재 시술을 담당하는 의사들에서 유병률이 높았다. 즉 노출군에서 직업적 방사선 노출에 의한 후방하수정체 혼탁의 보정전 유병오즈는 0.1698(18/106), 비노출군의 유병오즈는 0.0505(5/99)로서 집단 간 유병오즈비는 3.84로 산출되었다. 그리고 후방하수정체 혼탁의 유병률비는 3.40(노출군에서의 유병률 17%/비노출군에서의 유병률 5%)으로서 유병오즈비와 비슷한 위험도를 보였다. 잠재적 교란변수(성별, 연령, 흡연, 체질량지수, 질병력 및 약물복용 등)를 보정한 후에도 노출군에서 후방하수정체의 혼탁이 발생할 유병오즈비는 3.85로 유의하게 높은 수치를 보였으며, 종사 기간에 따라 노출군에서 수정체의 혼탁 위험도가 증가하였다.

• 일본 원폭 생존자 중 2년마다 건강검진을 받고 있는 대상자들에 대해 녹내장(glaucoma)에 관한 단면조사 연구가 진행된 바 있다. 2006-2008년 동안 1,589명에 대해 자세한 병력과 안과적 검사를 시행하였으며 설문과 모델링을 통한 자세한 방사선 노출 선량 자료(DS02)를 활용하였다. 연구 결과 284명(17.9%)이 녹내장 유병률을 보였으며 정상압(normal-tension) 녹내장이 여러 교란변수를 보정한 상태에서 방사선 선량과 유의한 연관성(1Gy에서 오즈비 1.31)을 보였다. 반면 다른 형태의 녹내장의 경우에는 원폭 방사선 노출과 관련성이 없었다.

• 이탈리아에서는 500명의 중재 시술 의료인과 500명의 비노출군을 대상으로 직업적 방사선 노출과 염색체 변이, 경동맥내중막두께(CIMT), 텔로미어(telomore)의 길이, 후각 기능 및 신경정신과적 검사 등 다양한 임상 및 생체지표와의 관련성 평가를 위한 단면조사가 진행되고 있다(Italian Healthy Cath Lab Study). 심혈관중재시술자 223명(심장전문의와 간호사)이 참여하였으며 연령과 성별을 짝짓기한 222명의 비노출군과 비교하였다. 연속변수로 측정된 경동맥내중막두께는 방사선 노출 증가에 따라 유의하게 증가하였으며, 범주형 변수로 평가된 텔로미어 길이는 중재 시술 근무 증가에 따라 유의하게 짧아진 것을 유병오즈비를 통해 보고하였다. 한편 83명의 중재 시술 의료인과 83명의 비노출집단을 비교한 또 다른 단면조사 연구에서는 직업적 방사선 노출이 기억 및 언어기능을 감소시켰다. 이러한 연구들은 모든 대상자에게 측정할 수 있는 질병 이전(subclinical) 단계의 결과지표를 단면연구에 적용하였다는 장점을 가진다.